W 1228 roku ziemia chełmińska nadana została zakonowi krzyżackiemu, w zamian za obronę przed najazdami ze strony Prusów. Pierwsza wzmianka o Wąbrzeźnie pochodzi z dokumentu wystawionego 19 kwietnia 1246 roku, na mocy którego biskup chełmiński Heidenryk otrzymał od wielkiego mistrza Henryka von Hohenlohe 600 łanów w Chełmży, Wąbrzeźnie, Bobrowie i nad Drwęcą.
W Wąbrzeźnie krzyżowały się drogi komunikacyjne z Mazowsza nad Bałtyk i z ziemi chełmińskiej do ziemi lubawskiej. Ponadto osada wąbrzeska znajdowała się w centrum biskupstwa chełmińskiego, co wpłynęło zapewne na budowę tu rezydencji biskupiej. Budowę zamku rozpoczął biskup Herman von Prizna zachwycony położeniem miasta. Prawdopodobnie to on nadał mu nazwę „Friedecke” czyli „spokojny zakątek”. Budowę ukończono w 1321 roku. Zamek pełnił funkcję rezydencji biskupiej do 1655 roku, przy czym jedynie w XIV wieku była to główna siedziba biskupa.
W latach 1323-1349 zbudowany został gotycki kościół parafialny z kamienia i cegły, obecny kościół pw. św. Apostołów Szymona i Judy Tadeusza. Fundatorem budowy kościoła był biskup Otton, któremu przypisuje się również otoczenie miasta murami obronnymi (niezachowanymi).
Wiek XIV i początek XV to rozkwit miasta. Z tego okresu pochodzi niezachowany przywilej lokacyjny, wystawiony około 1330 roku. Miasto posiadało 6 ha, miało kształt prostokąta o wymiarach 300 na 200 metrów. Wzniesione zostają zamek, kościół i mury miejskie. Z 1400 roku pochodzi też pierwsza wzmianka o studencie pochodzącym z Wąbrzeźna – był to uczeń uniwersytetu w Krakowie – Jacobs Andree de Fredec. Miasto ucierpiało w czasie wojen z zakonem krzyżackim. Podczas bitwy pod Grunwaldem (15 lipca 1410 r.) mieszkańcy Wąbrzeźna, jako poddani wielkiego mistrza, walczyli po stronie Zakonu. Chorążym ziemi chełmińskiej był Mikołaj z Ryńska, założyciel antykrzyżackiego Towarzystwa Jaszczurczego.
Na mocy II pokoju toruńskiego z 1466 r. ziemia chełmińska wraz z Wąbrzeźnem przeszły pod panowanie króla polskiego. Władzę nad miastem nadal sprawował biskup chełmiński. Władzę ustawodawczą, sadowniczą i administracyjną sprawowała rada miejska z burmistrzem. Najstarszym znanym z imienia burmistrzem był Stefan. 10 stycznia 1534 roku biskup Jan Dantyszek za zgodą króla Zygmunta I Starego wystawił miastu nowy przywilej i nadał mu herb (skrzydło orła i pastorał). Rok później spisany został inwentarz zamku, który ze względu na spisanie go w języku polskim jest ewenementem.
Przełom XVI i XVII wieku był okresem największej świetności miasta w Prusach Królewskich. Nastąpił rozwój gospodarki towarowo-pieniężnej, lokalnego handlu oraz rzemiosła. Jednak głównym zajęciem mieszkańców miasta były rolnictwo i hodowla. W XVII wieku nastąpiła polonizacja miasta – wszelkie zachowane dokumenty i zapiski z tego okresu redagowane były po polsku lub łacinie. Reformacja nie przyniosła większych zmian. Wąbrzeźno, jako miasto biskupie, pozbawione było swobody wyznania, a postępująca kontrreformacja wpłynęła na ożywienie życia religijnego w mieście. Przykładem świętobliwego życia w owym czasie był Błażej Pęcherek, znany jako Ojciec Bernard z Wąbrzeźna (1575-1603), zakonnik zmarły w opinii świętości.
Dalszy rozwój miasta zahamowany został przez wojny ze Szwecją. Wąbrzeźno zostało splądrowane w 1629 roku, straty powiększyła epidemia dżumy w 1630 roku, jednak apogeum nieszczęść przypadło na listopad 1655 r. Wojska szwedzkie, pod dowództwem feldmarszałka Gustawa Steenbocka, spaliły miasto a po długim ostrzale zniszczyły zamek biskupi. Zniszczone zostały także kościół, szkoły parafialne, zaginęły pieczęć miasta oraz przywileje biskupie.
Po zniszczeniach w 1655 r. zamek popadał w ruinę, a z jego wyposażenia zachowały się jedynie dwie drewniane, polichromowane figury św. Ludwika Andegaweńskiego oraz Matki Bożej Zamkowej (obecnie przechowywane w kościele farnym).
W 1674 r. biskup Olszowski nowelizował przywilej miejski dla Wąbrzeźna. 3 czerwca 1685 r. w uroczystej procesji przeniesiono do wąbrzeskiego kościoła cudowny obraz Matki Bożej.
W 1700 r. miasto strawił wielki pożar, w którym spłonęło wiele domów i kościół parafialny. Miasta nie ominęły też wojska szwedzkie i rosyjskie w czasie Wielkiej Wojny Północnej. Zamarły handel i rzemiosło. Wpływ na upadek miasta miały również zarazy i nieurodzaje.