W wyniku traktatów rozbiorowych w 1772 r. Wąbrzeźno znalazło się w zaborze pruskim. 18 września 1772 r. przybył do miasta pruski komisarz von Gaudi. Akta magistratu i sądu zostały zgromadzone w kościele i opieczętowane. W akcie hołdowniczym, złożonym królowi pruskiemu 27 września 1772 r. na zamku malborskim, Wąbrzeźno reprezentowane było przez swoich burmistrzów Rocha Jankiewicza i Szymona Klugiewicza.
Z tego okresu pochodzi spis podatkowy zajętych ziem. Miasto liczyło 78 domów, ale żadnego budynku urzędowego. Prawa obywatelskie posiadało 77 osób. Powierzchnia wynosiła 60 łanów. Działało 29 browarów i 1 gorzelnia, obowiązywały stare zwyczaje mierzenia, np. okomiar.
Władze zaborcze po zagarnięciu Prus Królewskich rozpoczęły ponowną kolonizację tych ziem, sprowadzając osadników niemieckich oraz ustalając język niemiecki urzędowym. W roku 1788 Prusacy zmienili polską nazwę Wąbrzeźno na Briesen, do której dodali później określenie Westpreussen – dla odróżnienia od kilku innych miejscowości o tej samej nazwie. Rozpoczęło się, początkowo powolne, a później coraz bardziej planowane i intensywne, niemczenie Wąbrzeźna i regionu.
W roku 1792 nawiedził miasto ostatni z groźnych pożarów, który zniszczył ratusz i większość domów przy rynku. W tej sytuacji władze pruskie opracowały nowy plan zabudowy miasta i udzieliły mieszkańcom pomocy w odbudowie. Ponadto król pruski Fryderyk Wilhelm II zgodził się, by do odbudowy domów czerpano materiał z rozbiórki zamku biskupiego.
Konstytucja 3 Maja oraz Insurekcja Kościuszkowska nie miały żadnego wpływu na życie mieszkańców. Utworzenie Księstwa Warszawskiego (1807 r.) nie przyniosło upragnionej wolności, ale miało duże znaczenie dla procesu kształtowania się polskiej świadomości narodowej.
W 1815 roku ziemię chełmińską ponownie przyłączono do Prus Zachodnich, przywracając prawa pruskie. Likwidacja ustroju feudalnego przyczyniła się do wzrostu znaczenia gospodarczego Wąbrzeźna. Stało się ono ważnym ośrodkiem rzemieślniczo – handlowym.
W latach trzydziestych osiedlono w Wąbrzeźnie ponad tysiąc kolonistów niemieckich, dla których w 1852 roku ustanowiono parafię protestancką. W 1897 r. powołana została protestancka diecezja wąbrzeska.
Polskie walki narodowowyzwoleńcze nie przeszły w Wąbrzeźnie bez echa. Mieszkańcy mieli swój udział w powstaniu listopadowym, styczniowym i Wiośnie Ludów. Wszystkie te ruchy narodowe zostały stłumione, ale wykazały poczucie silnej przynależności do narodu polskiego. Po zjednoczeniu Niemiec w 1871 roku polityka wobec Polaków znacznie się zaostrzyła. Na mocy wydanych ustaw usunięto język polski ze szkół średnich, sądownictwa i administracji. Komisja kolonizacyjna wykupywała własność polską, osiedlając na niej chłopów sprowadzonych z Rzeszy i zwiększając w ten sposób liczbę ludności niemieckiej. Jednocześnie przełom XIX i XX wieku był okresem znacznego rozwoju przestrzennego i gospodarczego, do czego przyczyniło się również utworzenie w 1887 roku powiatu wąbrzeskiego.
We wspomnianych latach w Wąbrzeźnie powstało wiele gmachów, urządzeń oraz zakładów produkcyjnych (dworzec kolejowy, gmach sądu, szkoły, poczta, nowy ratusz). W mieście zakładano chodniki, park miejski z kortem tenisowym, urządzono aleję spacerową nad jeziorem. Do największych osiągnięć władz miasta należało wybudowanie wodociągów, elektrowni i bocznicy kolejowej oraz szos łączących Wąbrzeźno z okolicznymi miastami. To gospodarcze powodzenie nie przytłumiło wśród wąbrzeźnian świadomości przynależności narodowej. Ważną rolę w podtrzymywaniu polskości i popieraniu gospodarki polskiej odegrały różnego rodzaju organizacje: Towarzystwo Przemysłowe, Spółka „Rolnik”, Bank Ludowy, Towarzystwo Naukowe, Polskie Towarzystwo Gimnastyczne „Sokół”.